Genel Bakış
Smith-Lemli-Opitz Sendromu (SLOS), 7-dehidrokolesterol (7-DHC) redüktaz (DHCR7) enziminin eksikliğinden kaynaklanan kolesterol metabolizma bozukluğudur.
Kalıtım
Otozomal resesif kalıtılır.
Temel Belirtiler
- Mikrosefali
- Postaksiyal polidaktili
- Ayak parmaklarında 2-3 sindaktili
- Bilişsel gerilik
Tanı ve Genetik
Tanısal Test
Artmış 7-DHC düzeyi ve DHCR7 geni mutasyon analizi (dizi ve delesyon/duplikasyon analizi). Serum kolesterol konsantrasyonu genellikle düşüktür (Olguların yaklaşık %10’unda normal aralıkta olabileceği için tarama ve tanı için önerilmemektedir).
Genetik Danışma
DHCR7 genindeki homozigot veya bileşik heterozigot patojenik mutasyonlar nedeniyle oluşur. Akraba evliliği veya aynı yerleşim birimindeki evliliklerde sıklığı artmıştır. Hastalığın tekrarlama riski %25’tir.
Sıklık
Klinik özelliklere dayalı SLOS insidansı 1:20.000 ile 1:60.000 olarak tahmin edilmiştir. Taşıyıcı frekansına dayalı yapılan tahminlerde ise 1:1.590-13.000 arasında daha yüksek bir insidans olabileceği öngörülmüştür.
Patofizyoloji
Kolesterolün Rolü
Kolesterol birden fazla biyolojik fonksiyona sahiptir. Özellikle büyüme-gelişme ve beyin, yüz ve orta hattın embriyonik gelişiminde temel düzenleyici olan “sonic hedgehog (SHH)” yolağındaki proteinlerin matürasyonu için gereklidir.
Etkilenen Sistemler
- Nöroaktif steroidler
- Safra asitleri
- Steroid hormonlar
- Nörosteroidler
- Oksisteroller
Serotonin Sistemi
7-DHC’ün normalden fazla olması dokularda oksidatif strese neden olur. Bunun sonucunda beyin gelişimi sırasında serotonerjik sistem etkilenir. Serotonin taşıyıcı proteinlerin artan ekspresyonunun ve terminal sinapslarda serotonin artmasının SLOS hastalarında otizm spektrum bozukluğu ve anormal davranışsal fenotip ile bağlantılı olabileceği düşünülmüştür.
Genetik Mutasyonlar
SLOS’lu olgularda şimdiye kadar 200’den fazla farklı DHCR7 mutasyonu bildirilmiştir. En sık bildirilen mutasyon SLOS olgularının üçte birinde bildirilen kırpılma hatasına yol açan c.964-1G>C mutasyonudur.
Sık Görülen Mutasyonlar
- p.T93M (%10)
- p.W151X (%6)
- p.R404C (%5)
- p.V326L (%5)
- R352W (<%5)
Fenotipik Özellikler
Tipik Prezantasyon
Belirgin ve karakteristik yüz özelliklerine eşlik eden polidaktili ve ayak parmaklarının 2-3 sindaktilisinin olduğu mikrosefalisi olan otizm ve/veya bilişsel geriliğe sahip olgular SLOS sendromunun tipik prezantasyonudur.
Sık Görülen Bulgular
- Mikrosefali (%84)
- Postnatal büyüme gelişme geriliği (%82)
- Zihinsel engel (%95)
- Yapısal beyin anomalisi (%37)
- Konjenital kalp hastalığı (%54)
Karakteristik Yüz Görünümleri
Karakteristik yüz özellikleri arasında:
- Dar alın
- Epikantal kıvrımlar
- Ptozis
- Antevert burun delikleri
- Kısa burun
- Kısa çene
- Glabella üzerine uzanan burun kökü
Görüntüleme Bulguları
Beyin Yapısı
SLOS hastalarında genellikle beynin orta hat yapıları etkilenmektedir:
- Korpus kallosum malformasyonları
- İntraventiküler septum malformasyonları
- İnferiyor serebellar vermis malformasyonları
MR Spektroskopi
Lipit ve kolin düzeylerinin, serum kolesterol öncülleriyle ve klinik ciddiyet ile doğru orantılı olduğu gösterilmiştir.
EEG ve Epilepsi
Hastaların yaklaşık yarısında interiktal epileptiform deşarjların saptandığı bildirilmekle beraber, SLOS hastalarında epileptik nöbetler seyrek görülür. EEG bulguları artmış DHB ciddiyeti ile ilişkilendirilmiştir.
Bilişsel ve Motor Özellikleri
Zihinsel Gelişim
Hastaların büyük bölümünde orta veya ağır zihinsel yetersizlik görülür. %10’unda IQ skoru 50 ila 70 arasındadır. %6.2’sinde IQ skoru 80’nin üzerinde bulunmuştur.
Motor Gelişim
- Bebeklik döneminde hipotonisite
- İlerleyen yaşlarda kaba motor becerilerde bozukluk
- İnce motor beceriler daha korunmuş
- Neredeyse tüm hastalar bağımsız yürümeyi başarabilir
Tipik Hareket Paternleri
- Opistokinezi: Baş ve sırtın hızlıca aşırı ekstansiyona getirilmesi
- Kolların gerilmesi ve bunu takip eden el çırpma
Davranış Özellikleri
Zarar Verme Davranışları
- Kafa vurma ve kendini ısırma en sık görülen zarar verme davranışıdır
- Kesitsel olarak hastaların %35’inde görülür
- Yaşam boyunca üçte ikisinde ortaya çıkar
Duyusal Özellikler
- El, yüz ve ayaklarda duyusal hassasiyet tipiktir
- Törensel davranışlar ve tekrarlayıcı hareket hastaların yarısında görülür
- Trikotilomani sıktır
Otizm Spektrum Bozukluğu
SLOS otizmin en sık görüldüğü monogenik hastalıklardandır. Otizm spektrum bozukluğu hastaların %75’ine kadar bildirilmiştir.
Uyku Sorunları
- Uykuya dalma ve sürdürme sorunları hastaların %70’inde görülür
- Horlama ve ağızdan nefes alma sıktır
- Gece boyu sürebilen tiz sesli ağlama krizleri
Tedavi Yaklaşımları
Kolesterol Takviyesi
Kolesterol takviyesi en sık uygulanan tedavi yöntemidir. Kolesterolun kan beyin bariyeri geçirgenliğinin düşük oluşu ve beyinin kendi kolesterolünü sentezlemesi bu yaklaşımın etkiliğini sorgulatmaktadır.
Simvastatin Tedavisi
HMG CoA redüktaz inhibitörü olan simvastatinin kullanılmasıdır. Reziduel DHCR7 enzim aktivitesi olan hastalarda simvastatinin enzim aktivitesini arttırdığı bilinmektedir.
